Алфавитный указатель лекарственных средств

Форма выпуска, состав и упаковка

Прочие ингредиенты: микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, желатин, железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), железа оксид красный.
12 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные.

Регистрационный №:
капс. 100 мг: 120 шт. - П №013241/01-2001 30.07.01

Фармакологическое действие

Ингибитор протеинтирозинкиназы. Иматиниб эффективно ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне, in vitro и in vivo. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также молодых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе.
В исследованиях по трансформации колоний, проведенных на пробах периферической крови и костного мозга, было показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные у больных хроническим миелолейкозом.
В исследованиях, проведенных in vivo на животных моделях с использованием Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток, было показано, что препарат обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.
Кроме того, иматиниб является сильнодействующим ингибитором рецепторов тирозин-киназы для фактора роста тромбоцитов (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами.

Фармакокинетика

Фармакокинетика Гливека при однократном применении была изучена в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили были изучены в 1-й день применения, а также на 7-й или 28-й день, т.е. в то время, когда была достигнута равновесная концентрация в плазме.
Всасывание
После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC составляет 40-60%. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени абсорбции (уменьшение C_max на 11%, AUC - на 7.4%) и замедление скорости абсорбции (удлинение T_max на 1.5 ч).

Распределение

По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислым альфа-гликопротеином, в незначительной степени - с липопротеином).

Метаболизм

Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с таковой неизмененного активного вещества. Значение AUC для метаболита составляет 16% от AUC иматиниба.

Выведение

После применения внутрь ¹⁴C-меченого иматиниба за 7 дней было выведено с калом 68% введенной дозы и с мочой 13% дозы. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - с калом и 5% - с мочой). Остальное количество иматиниба выводится в виде метаболитов.
T_1/2 иматиниба у здоровых добровольцев составил около 18 ч. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы. При применении повторных доз, назначаемых 1 раз/сут, фармакокинетика иматиниба не изменялась. Значение C_ss превышало значение исходной в 1.5-2.5 раза.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В группе лиц старше 65 лет было выявлено увеличение V_d на 12%, что представляется клинически незначимым. Было отмечено влияние массы тела на величину клиренса иматиниба. Так, для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8.5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11.8 л/ч. Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Показания

   – хронический миелолейкоз (бластный криз, фаза акселерации, хроническая фаза) при неудаче предшествующей терапии интерфероном-альфа.

Режим дозирования

При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза Гливека зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз/сут во время еды, запивая полным стаканом воды.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется эффект.
При условии отсутствия тяжелых нежелательных явлений и тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием, возможно увеличение дозы Гливека в следующих случаях: прогрессирование заболевания (в любой момент); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; утрата достигнутого ранее гематологического ответа. У больных с хронической фазой заболевания доза Гливека может быть увеличена до 600 мг/сут. У больных в фазе акселерации или при бластном кризе доза может быть увеличена до 800 мг/сут (в 2 приема по 400 мг).
В процессе терапии Гливеком иногда требуется коррекция дозы в зависимости от динамики уровней нейтрофилов и тромбоцитов в крови.
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.
При хронической фазе хронического миелолейкоза (начальная доза Гливека 400 мг) в случае снижения числа нейтрофилов менее 1.0х10⁹/л и/или числа тромбоцитов менее 50х10⁹/л рекомендуется отменить Гливек до тех пор, пока число нейтрофилов не станет >=1.5х х10⁹/л и тромбоцитов >=75х10⁹/л; затем возобновить лечение Гливеком в дозе 400 мг. В случае повторного снижения числа нейтрофилов менее 1.0х10⁹/л и/или числа тромбоцитов менее 50 х10⁹/л отменить Гливек до тех пор, пока число нейтрофилов не станет >=1.5х х10⁹/л и тромбоцитов >=75х10⁹/л; затем возобновить лечение Гливеком в дозе 300 мг.
В фазу акселерации и бластного криза (начальная доза 600 мг) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0.5х10⁹/л и/или числа тромбоцитов менее 10х10⁹/л, произошедшего по прошествии как минимум одного месяца терапии Гливеком, рекомендуется проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (аспирация или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу Гливека до 400 мг. Если цитопения стойко сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить Гливек до тех пор, пока число нейтрофилов не станет >=1х10⁹/л и тромбоцитов >=20х10⁹/л; затем возобновить лечение Гливеком в дозе 300 мг.
Эффективность и безопасность применения Гливека у детей и подростков в возрасте до 18 лет до настоящего времени не установлена.

Побочное действие

На развернутой стадии хронического миелолейкоза больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных эффектов из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.
У больных с хроническим миелолейкозом при длительном ежедневном приеме внутрь Гливек в целом переносился хорошо. У большинства пациентов на определенном этапе лечения возникали побочные эффекты легкой или умеренной степени; в клинических исследованиях отмена препарата в связи с побочными эффектами отмечалась у 1% больных с хронической фазой заболевания, у 2% больных в фазе акселерации и у 5% больных с бластным кризом.
Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом препарата, были легкая тошнота, рвота, диарея, боли и судороги мышц, с которыми удавалось легко справляться. Во всех исследованиях часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностей. Однако они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками, а у некоторых больных проходили после снижения дозы Гливека.
Различные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких, и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть в целом квалифицированы как "задержка жидкости". Для устранения вышеуказанных побочных эффектов обычно на время прекращают терапию Гливеком, применяют диуретики. Тем не менее, в некоторых случаях эти явления могут достигать степени серьезных и даже угрожающих жизни; например, зафиксирован один смертельный случай у пациента с бластным кризом и комплексом таких клинических нарушений, как плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность.
Побочные эффекты, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения.
Определение частоты: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до 1/10), редко (от 1/1000 до 1/100).
Инфекционные заболевания: редко - сепсис, пневмония, герпес простой, герпес опоясывающий, инфекции верхних отделов дыхательных путей.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто: фебрильная нейтропения, панцитопения.
Со стороны обмена веществ: часто - анорексия; редко - дегидратация, гиперурикемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение аппетита.
Со стороны ЦНС, периферической нервной системы, психической сферы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, нарушение вкуса, парестезии, нарушения сна; редко - геморрагический инсульт, обморок, периферическая невропатия, гипестезия, сонливость, мигрень, депрессия, сильное головокружение.
Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, повышение слезоотделения; редко - раздражение глаз, двоение, кровоизлияние в конъюнктиву, сухость глаз, отечность век.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия; гематомы, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, приливы к лицу, похолодание конечностей.
Со стороны дыхательной системы: часто - плевральный выпот, носовые кровотечения; редко - затруднение дыхания, кашель.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия; часто - боли в животе, вздутие живота, метеоризм, запор, сухость во рту, желтуха, повышение печеночных ферментов, гипербилирубинемия; редко - желудочно-кишечные кровоизлияния, мелена, асцит, язва желудка, гастрит, гастро-эзофагеальный рефлюкс, изъязвление полости рта.
Дерматологические реакции: очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, сыпь; часто - отечность лица, отечность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость; редко - петехии, повышенное потоотделение, уртикария, повреждение ногтей, реакции фотосенсибилизации, пурпура.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, припухание суставов; редко - ишиалгии.
Со стороны мочевыделительной системы: редко - почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы: редко - гинекомастия, увеличение молочных желез, отек мошонки.
Со стороны организма в целом: очень часто - задержка жидкости, отеки; часто - увеличение массы тела, лихорадка, утомляемость, слабость, озноб; редко - сильное недомогание, геморрагии; повышение ЩФ, креатинина, снижение массы тела.
Со стороны лабораторных показателей: цитопении, нейтропения и тромбоцитопения, в частности, постоянно наблюдались во всех исследованиях с большей частотой при назначении препарата в высоких (>=750 мг) дозах (исследование I фазы). Развитие цитопений также четко зависело от фазы заболевания; частота нейтропений 3-4 степени (число нейтрофилов <1.0x10⁹/л) и тромбоцитопений (число тромбоцитов <50x10⁹/л) была в 2-3 раза выше при бластном кризе и в фазе акселерации (58-62% и 42-58% для нейтропении и тромбопении, соответственно) по сравнению с хронической фазой ХМЛ (33% для нейтропении и 17% для тромбопении). При хронической фазе ХМЛ нейтропения 4 степени (число нейтрофилов <0.5x10⁹/л) и тромбоцитопения (число тромбоцитов <10x10⁹/л) наблюдались у 8% и у менее 1% больных, соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении обычно варьировала от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель, соответственно. С этими явлениями обычно удавалось справляться путем снижения дозы или прерывания лечения Гливеком; в редких случаях приходилось отменять лечение.
Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина встречалось нечасто (<3% пациентов) и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели). В связи с изменением печеночных показателей лечение приходилось отменять менее чем у 0.5% больных. Тем не менее, один больной в фазе акселерации умер от острой печеночной недостаточности, причем в этом случае формально нельзя было исключить лекарственное взаимодействие с высокой дозой парацетамола.

Противопоказания

   – повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Беременность и лактация

В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Гливек не следует применять при беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо, однако в этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода.
В настоящее время неизвестно, выделяется ли иматиниб с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Женщинам детородного возраста во время терапии Гливеком следует применять эффективные методы контрацепции.
Экспериментальные исследования, проведенные у животных, выявили токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен.
В исследованиях было показано, что неизмененный иматиниб и/или его метаболиты в значительных количествах выделяются с молоком.

Особые указания

Гливек могут назначать только врачи, имеющие опыт лечения больных с хроническим миелолейкозом.
С целью уменьшения риска возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует принимать препарат во время еды, запивая значительным количеством воды.
Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека пациентам с нарушениями функции печени, поскольку возможно усиление выраженности его действия. В связи с тем, что клинические исследования по применению Гливека у пациентов с нарушениями функции печени пока не проводились, сформулировать конкретные рекомендации по режиму дозирования в настоящее время не представляется возможным.
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. Тем не менее, поскольку специальные исследования у больных с нарушениями функции почек не проводились, в настоящее время не представляется возможным дать конкретные рекомендации по режиму дозирования Гливека у больных с нарушениями функции почек.
В связи с тем, что при применении Гливека в 1-2% случаев отмечалась выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, периферические отеки, отек легких, асцит), пациентов рекомендуется регулярно взвешивать. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости назначить соответствующую поддерживающую терапию и уход.
Контроль лабораторных показателей
Во время терапии Гливеком следует систематически проводить полный клинический анализ периферической крови. При применении препарата у больных с хроническим миелолейкозом отмечены нейтропения и тромбоцитопения, однако их возникновение зависит от фазы заболевания. При бластном кризе и в фазе акселерации эти нежелательные явления встречаются чаще, чем в хронической фазе заболевания. При возникновении этих нежелательных явлений рекомендуется временно отменить препарат или уменьшить дозу.
Во время терапии Гливеком показан регулярный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ). В случае отклонений этих лабораторных показателей от нормы рекомендуется уменьшить дозу Гливека или временно отменить его.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В настоящее время данные о возможном влиянии Гливека на способность водить автомобиль и управлять механизмами отсутствуют.

Передозировка

До настоящего времени о случаях передозировки препарата Гливек не сообщалось.

Лекарственное взаимодействие

Увеличение концентрации иматиниба в плазме возможно при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р₄₅₀. У здоровых добровольцев было отмечено увеличение C_max на 26% и AUC на 40% при разовом одновременном применении Гливека и кетоконазола, являющегося ингибитором CYP3A4.
Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например, дексаметазона), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме.
При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение C_max и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Гливека и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации, а также препаратов, содержащих парацетамол.
В исследованиях in vitro было показано, что Гливек ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р₄₅₀ в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4. В связи с этим следует учитывать возможность усиления эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, при их совместном применении с Гливеком. Хотя никаких специальных исследований не проводилось, тем не менее рекомендуется соблюдать осторожность.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить при температуре не выше 30°C в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте. Препарат не следует использовать после окончания срока годности, обозначенного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.