Алфавитный указатель лекарственных средств

 Авастин (avastin)

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, представляет собой рекомбинантное гиперхимерное (гуманизированное, приближенное к человеческому) моноклональное антитело, которое избирательно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) и нейтрализуют его. Авастин^® ингибирует связывание VEGF с его рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.

Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярную массу около 149 000 дальтон.

Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы.

Фармакокинетика

Фармакокинетика Авастина изучалась в различных дозах (0.1-10 мг/кг каждую неделю; 3-20 мг/кг каждые 2 или 3 недели; 5 мг/кг каждые 2 недели или 15 мг/кг каждые 3 недели) у пациентов с различными солидными опухолями.

Фармакокинетика бевацизумаба описывается двухкамерной моделью.

Распределение Авастина характеризуется низким клиренсом, небольшим V_d и длительным T_1/2, что позволяет добиться поддержания необходимой терапевтической концентрации препарата в плазме при введении 1 раз в 2-3 недели.

Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз от 1.5 до 10 мг/кг в неделю имеет линейный характер.

Распределение

V_d составляет 2.66 л у женщин и 3.25 л у мужчин, что соответствует V_d IgG и других моноклональных антител. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин V_d на 22% больше, чем у женщин.

Метаболизм

После однократного в/в введения ¹²⁵I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, которая не связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизму и выведению эндогенного IgG, т.е. в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не почками и печенью. Связывание IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный T_1/2.

Выведение

Клиренс бевацизумаба составляет 0.207 л/ у женщин и 0.262 л/ у мужчин.

V_d и клиренс соответствуют начальному T_1/2 1.4 сут и конечному T_1/2 20 сут и 19 сут у женщин и мужчин соответственно. Этот T_1/2 соответствует конечному T_1/2 человеческого эндогенного IgG, который составляет 18-23

После коррекции с учетом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин на 26% выше, чем у женщин. У пациентов с низким содержанием альбумина (≤29 г/дл) и высоким уровнем ЩФ (≥484 ЕД/л) (оба показателя являются маркерами тяжести заболевания), клиренс бевацизумаба примерно на 20% выше, чем у пациентов со средними значениями этих показателей.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс бевацизумаба не зависит от возраста пациента.

Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.

Имеются ограниченные данные фармакокинетики бевацизумаба у детей и подростков. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между V_d и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых пациентов с солидными опухолями

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась, т.к. почки и печень не являются основными органами метаболизма и выведения бевацизумаба.

Показания к применению препарата АВАСТИН^®

— метастатический колоректальный рак: в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина;

— местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы: в качестве первой линии терапии в комбинации с паклитакселом;

— распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого: в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины;

— распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак: в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2a.

Побочное действие

Наиболее серьезные побочные реакции: перфорация ЖКТ, кровоизлияние, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия.

Повышение АД и развитие протеинурии, вероятно, имеют дозозависимый характер.

У пациентов, получавших только Авастин^®, наиболее часто наблюдаются: повышение АД, слабость или астения, диарея, тошнота и боли в животе.

Ниже перечислены побочные реакции различной степени тяжести, встречающиеся у пациентов, получавших Авастин^® в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная тромбоэмболия (включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные эмболии), тромбоз глубоких вен, хроническая сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия, кровотечение.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: извращение вкуса, боль в животе, диарея, запор, ректальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, перфорация ЖКТ, непроходимость кишечника, тошнота, рвота.

Со стороны дыхательной системы: легочная тромбоэмболия, гипоксия, носовое кровотечение, одышка, ринит.

Дерматологические реакции: ладонно-подошвенный синдром, сухость кожи, эксфолиативный дерматит, изменение цвета кожи.

Со стороны нервной системы: анорексия, синкопе, инсульт, головная боль, сонливость, периферическая сенсорная невропатия.

Со стороны органа зрения: нарушение зрительной функции.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекция мочевыводящих путей, протеинурия.

Нарушения лабораторных показателей 3 и 4 степени в соответствии с критериями Национального института рака (NCI-CTC), наблюдавшиеся у пациентов, получавших Авастин^® с или без химиотерапии: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, протеинурия, увеличение протромбинового времени, увеличение МНО.

Местные реакции: боль в месте введения препарата.

Прочие: астения, повышенная усталость, заторможенность, присоединение вторичных инфекций, абсцесс, сепсис, боли различной локализации, повышение температуры тела, вагинальное кровотечение, дегидратация.

Постмаркетинговые наблюдения

Часто: дисфония.

Редко: синдром обратимой поздней лейкоэнцефалопатии, включающий эпилептический припадок, головную боль, психические нарушения, нарушение зрения, поражение зрительных центров коры головного мозга, артериальную гипертензию.

Очень редко: перфорация носовой перегородки; гипертензивная энцефалопатия (в некоторых случаях с летальным исходом).

Частота возникновения неизвестна: легочная гипертензия.

Противопоказания к применению препарата АВАСТИН^®

— метастатическое поражение ЦНС;

— почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены);

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— детский возраст (эффективность и безопасность не установлены);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам.

С осторожностью следует назначать препарат при артериальной гипертензии, артериальной тромбоэмболии в анамнезе, пациентам в возрасте старше 65 лет, при заживлении ран, кровотечениях, кровохарканьи, врожденном геморрагическом диатезе и приобретенной коагулопатии, при приеме антикоагулянтов в высоких дозах, при перфорации ЖКТ, клинически значимом сердечно-сосудистом заболевании или застойной сердечной недостаточности в анамнезе, нейтропении, протеинурии, синдроме обратимой поздней энцефалопатии.

Применение препарата АВАСТИН^® при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения Авастином и как минимум в течение 6 мес после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Вскармливание грудным молоком не рекомендуется как минимум в течение 6 мес после окончания терапии Авастином.

Применение при нарушениях функции печени

Препарат противопоказан при печеночной недостаточности (эффективность и безопасность применения не установлены).

Применение при нарушениях функции почек

Препарат противопоказан при почечной недостаточности (эффективность и безопасность применения не установлены).

Особые указания

Лечение Авастином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

У пациентов, получающих Авастин^®, существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ в т.ч. с летальным исходом. Клиническая картина перфораций ЖКТ отличалась по тяжести и варьировала от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфораций с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях имело место исходное внутрибрюшное воспаление в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией. Связь между развитием внутрибрюшного воспаления и перфораций ЖКТ с приемом Авастина не установлена. Однако необходимо проявлять осторожность при лечении Авастином пациентов с признаками внутрибрюшного воспаления. При развитии перфорации лечение Авастином следует прекратить.

Авастин^® может нарушать заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать ранее чем через 28 дней после хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, Авастин^® необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием Авастина так же необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.

У пациентов, получавших Авастин^®, наблюдалась повышенная частота развития артериальной гипертензии. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев повышения АД, вероятно, зависит от дозы бевацизумаба. Авастин^® может быть назначен только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией с дальнейшим контролем АД.

У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию Авастином до достижения адекватного контроля АД. Нормализация АД достигается с помощью ингибиторов АПФ, диуретиков и блокаторов кальциевых каналов. Прием Авастина необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Возможно, что протеинурия 1 степени зависит от дозы Авастина. До начала и во время терапии Авастином рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. Протеинурия не ассоциировалась с нарушением функции почек; протеинурия 4 степени (нефротический синдром) возникала редко. При развитии протеинурии 4 степени Авастин^® необходимо отменить.

У пациентов, получающих Авастин^®, повышен риск возникновения кровотечений, особенно связанных с опухолью. Авастин^® следует отменить при возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести.

У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением Авастина следует соблюдать осторожность ввиду отсутствия информации о профиле безопасности препарата у таких пациентов. Не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше у пациентов, получавших Авастин^® и варфарин в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза.

Пациенты с немелкоклеточным раком легкого, получающие Авастин^®, имеют повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях, фатальных легочных кровотечений/кровохарканья. Пациенты, имевшие кровотечение/кровохарканье (более 2.5 мл крови) в анамнезе, не должны получать Авастин^®. Прием противоревматических/противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья, при этом статистически достоверная связь этих симптомов с развитием кровотечений доказана только для плоскоклеточного рака легкого.

Редко наблюдались кровотечения при других типах опухолей (гепатома с метастатическим поражением ЦНС, саркома бедра с некрозом).

У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения ЖКТ, связанные с опухолью, в т.ч. ректальное кровотечение и мелена.

У 20-40% пациентов наблюдались слизисто-кожные кровотечения. Чаще всего наблюдались носовые кровотечения, не превышающие 1 степень тяжести, продолжительностью менее 5 мин. Носовые кровотечения прекращались без медицинского вмешательства и не требовали изменения режима лечения Авастином. Реже возникали кровоточивость десен или вагинальные кровотечения.

При терапии Авастином в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда была выше, чем при назначении только химиотерапии. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию Авастином необходимо прекратить. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения Авастином. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.

Во время лечения Авастином имеется повышенный риск венозной тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит). Терапию Авастином необходимо прекратить при возникновении жизнеугрожающей легочной тромбоэмболии (4 степень тяжести), а при степени тяжести ≤3 следует проводить тщательный мониторинг.

При терапии Авастином зарегистрированы единичные случаи обратимой поздней лейкоэнцефалопатии. Диагноз можно подтвердить с помощью методов визуализации головного мозга. В случае развития осложнения следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать АД и отменить бевацизумаб. Безопасность повторного назначения Авастина у таких пациентов не установлена.

В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами и/или лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности, такими как ИБС или сопутствующая кардиотоксичная терапия. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и застойная сердечная недостаточность, потребовавшая терапии или госпитализации. Необходимо проявлять осторожность при назначении Авастина пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием или застойной сердечной недостаточностью в анамнезе.

При терапии Авастином зарегистрированы случаи образования свищей, включая случаи с летальным исходом. Свищи ЖКТ наиболее часто возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком, реже при других локализациях опухоли. Редко зарегистрированы случаи образования свищей других локализаций (бронхо-плевральные, урогенитальные, билиарные). Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 месяцев терапии Авастином, но может возникать как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала терапии. Следует отменить терапию Авастином при возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, вопрос об отмене Авастина решается индивидуально.

При терапии Авастином в комбинации с миелотоксичными режимами химиотерапии наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом).

При назначении Авастина пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и астении. Повышения частоты развития других побочных реакций, связанных с применением Авастина, у пациентов пожилого возраста не отмечено.

Передозировка

Симптомы: при назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг в/в у нескольких пациентов отмечена мигрень тяжелой степени.

При передозировке возможно усиление вышеперечисленных побочных явлений.

Лечение: специфического антидота нет. Проводят симптоматическую терапию.

Лекарственное взаимодействие

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику Авастина

Не было зарегистрировано клинически значимого влияния на распределение бевацизумаба при совместном с химиотерапией применении. Клиренс бевацизумаба не отличался у пациентов, получавших только Авастин^®, и у пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с ИФЛ (в болюсном режиме). Влияние других химиотерапевтических препаратов (5-ФУ-ЛВ, карбоплатин-паклитаксел, капецитабин или доксорубицин) на клиренс бевацизумаба считается клинически незначимым.

Влияние Авастина на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов

Авастин^® не оказывает значительного влияния на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита (SN38); капецитабина и его метаболитов, а также оксалиплатина (определялось по свободному и общему уровню платины); интерферона альфа-2а; цисплатина.

Достоверных данных о влиянии Авастина на фармакокинетику гемцитабина нет.

При комбинированном применении варфарина (лечение венозных тромбозов) и Авастина увеличения частоты серьезных кровотечений не отмечено.

При применении Авастина (10 мг/кг 1 раз в 2 недели) в комбинации с сунитинибом (50 мг, ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА). МАГА относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. У некоторых пациентов дополнительно отмечаются неврологические нарушения, повышенный уровень креатинина, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.

Безопасность и эффективность Авастина в комбинации с лучевой терапией не установлена.

Фармацевтическое взаимодействие

Фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.