Зидовудин (zidovudine)
Зидовудин - противовирусное (антиретровирусное) средство; средство для лечения ВИЧ-инфекции. Блокирует обратную транскрипцию - ключевой процесс репликации ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Является как ингибитором, так и субстратом для действия вирусной обратной транскриптазы. Применяется для лечения ВИЧ-инфекции у детей и взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами; для снижения трансплацентарной передачи ВИЧ у беременных ВИЧ-позитивных женщин и у детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей; может применяться для профилактики профессионального заражения лиц, получивших уколы и порезы при работе с ВИЧ-загрязненным материалом. Раствор для в/в инфузий применяется для лечения серьезных проявлений ВИЧ-инфекции у пациентов со СПИД или комплексом, связанным со СПИД, которые не могут принимать препарат внутрь. Эффективность Зидовудина была продемонстрирована у больных со СПИД, перенесших в течение 4 последних месяцев первый эпизод пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и больных с комплексом, связанном со СПИД и множественными признаками ВИЧ-инфекции, включая кандидоз кожи и слизистых оболочек, снижение веса, лимфаденопатию и лихорадку неясного генеза.
Активное-действующее вещество:
Зидовудин / Zidovudine.
Лекарственные формы:
Капсулы.
Раствор для приема внутрь.
Раствор для инфузий.
Зидовудин
Свойства / Действие:
Зидовудин - противовирусное (антиретровирусное) средство; средство для лечения ВИЧ-инфекций.
Зидовудин является аналогом тимидина и конкурируя с ним, блокирует обратную транскрипцию - ключевой процесс репликации ретровирусов. После проникновения в пораженные и непораженные вирусом клетки Зидовудин последовательно метаболизируется (фосфорилируется) при помощи клеточной тимидинкиназы и неспецифических киназ до зидовудина трифосфата (монофосфат - дифосфат - трифосфат), который конкурирует с природным субстратом тимидинтрифосфатом за встраивание в цепи вирусной РНК-зависимой ДНК-полимеразы (обратная транскриптаза), подавляя тем самым репликацию и рост вирусной ДНК. Зидовудин-трифосфат является как ингибитором, так и субстратом для действия вирусной обратной транскриптазы. Способность зидовудина ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в 100-300 раз выше, чем способность подавлять ДНК-полимеразу человека.
Зидовудин ингибирует репликацию ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и некоторых других вирусов млекопитающих. Отмечена антивирусная активность Зидовудина против вируса гепатита В, и антибактериальная активность в отношении шигел, сальмонелл, клебсиелл, энтеробактера, кишечной палочки. Зидовудин продлевает жизнь ВИЧ-инфицированных пациентов, снижает частоту и тяжесть инфекционных заболеваний, вызываемых условнопатогенными микроорганизмами.
У пациентов, проходивших длительные курсы лечения Зидовудином, были выделены штаммы ВИЧ со сниженной чувствительностью к зидовудину. В настоящее время продолжаются работы по изучению связи между чувствительностью ВИЧ к зидовудину in vitro и его клиническим эффектом. Согласно имеющимся данным, на ранних стадиях ВИЧ-инфекции частота развития и степень снижения чувствительности к зидовудину in vitro значительно ниже, чем при длительном течении заболевания.
Развитие резистентности к аналогам тимидина (в т.ч. зидовудину) происходит в результате постепенного появления специфических мутаций в 6 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим нуклеозидам, что позволяет применять для лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы. К развитию множественной лекарственной резистентности приводят 2 вида мутаций. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ, во втором случае речь идет о Т69S мутации с вставкой в положение 6-й пары азотистых оснований, соответствующих этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.
Зидовудин применяется в комбинированной антиретровирусной терапии вместе с другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и препаратами из других групп (ингибиторами протеаз, нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы). Отмечается синергизм или усиление действия зидовудина при сочетании его с ламивудином, диданозином, альфа интерфероном. Однако исследования in vitro свидетельствуют о том, что комбинированная терапия тремя препаратами (аналоги нуклеозидов или два аналога нуклеозидов и ингибитор протеазы) более эффективна, чем терапия одним или двумя препаратами при подавлении ВИЧ-1. Применение зидовудина в комбинации с ламивудином задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов вируса в том случае, если пациентам ранее не проводилась антиретровирусная терапия.
Фармакокинетика:
Зидовудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет 60–70%. По расчетам Зидовудин в форме раствора для приема внутрь биоэквивалентен Зидовудину в форме капсул. Абсорбция зидовудина в форме раствора для приема внутрь значительно интенсивнее, чем после назначения капсул, с достижением Cmax в плазме крови через 0.5 ч и 0.8 ч соответственно. Проникает в большинство тканей и жидкостей организма, через плаценту и гематоэнцефалический барьер. Определяется в амниотической жидкости и в крови плода; концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же как у матерей во время родов. Обнаруживается в спинномозговой жидкости в концентрации, составляющей 15-64% и зависит от дозы препарата. Обнаруживается в семенной жидкости и грудном молоке. Связывание с белками плазмы - 30-38%. Метаболизируется в печени. Основным метаболитом является 5'-глюкуронид; при в/в введении обнаруживается еще один метаболит - 3'амино-3'-деокситимидин. Зидовудин имеет короткий период полувыведения - T1/2 из плазмы — 1,1 ч, активной формы в клетке — 3 ч. Около 20% зидовудина экскретируется в неизмененном виде через почки, около 75% - метаболизируется с образованием глюкоронидов и последующим выведением через почки. После в/в введения 29% дозы Зидовудина выделяетя в неизмененном виде с мочой и 45% дозы — в виде глюкуронида. Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на выведение значительной части препарата с помощью канальцевой секреции.
У детей в возрасте до 14 дней степень связывания зидовудина с глюкуроновой кислотой снижена, в связи с чем повышается биодоступность, снижается клиренс, удлиняется период полувыведения. Однако, начиная с 3 недели жизни фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.
У беременных женщин не наблюдается признаков кумуляции зидовудина, а его фармакокинетика сходна с таковой у небеременных.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью Cmax зидовудина в плазме повышена на 50%. При почечной недостаточности наблюдается существенная кумуляция основного метаболита глюкуронида, но признаков токсического действия при этом не наблюдается.
При печеночной недостаточности может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации (требует корректировки дозы).
Специальные данные о фармакокинетике у пациентов пожилого возраста отсутствуют.
Гемо- и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина, в то же время выведение глюкуронида усиливается.
Показания:
Для приема внутрь:
# лечение ВИЧ-инфекции у детей и взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами; применяют у больных при ВИЧ-инфекции в стадии инкубации (стадия 1), острой инфекции (стадия 2А) и при первичных проявлениях (стадии 2Б и 2В), в стадии вторичных заболеваний (стадии ЗА, ЗБ, 3В по классификации В. П. Покровского);
# для снижения трансплацентарной передачи ВИЧ у беременных ВИЧ-позитивных женщин (срок более 14 недель) и у детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей;
# может применяться для профилактики профессионального заражения лиц, получивших уколы и порезы при работе с ВИЧ-загрязненным материалом.
Для в/в инфузий:
# кратковременное лечение серьезных проявлений ВИЧ-инфекции у пациентов со СПИД или комплексом, связанным со СПИД, которые не могут принимать Зидовудин внутрь.
Эффективность препарата была продемонстрирована у больных со СПИД, перенесших в течение 4 последних месяцев первый эпизод пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и больных с комплексом, связанном со СПИД и множественными признаками ВИЧ-инфекции, включая кандидоз кожи и слизистых оболочек, снижение веса (более 10% или более 6 кг), лимфаденопатию и лихорадку неясного генеза.
Способ применения и дозы:
Курс лечения Зидовудином назначается строго врачом-специалистом и проводится под лабораторным мониторингом. Режим дозирования устанавливается индивидуально и зависит от стадии заболевания, степени сохранности резервов костного мозга, массы тела больного, реакции на лечение.
Внутрь (капсулы, раствор для приема внутрь).
Взрослым и детям старше 12 лет.
Диапазон дозировок - 500 - 1500 мг/сутки. Рекомендуемая доза 500–800 мг/сут в 2–3 приема в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Эффективность суточной дозы Зидовудина менее 1000 мг для лечения и профилактики ВИЧ-ассоциированных осложнений не установлена.
Детям от 3 мес до 12 лет.
Суточная доза — 360–480 мг/м^2 (10-15 мг/кг) в 3–4 приема в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Эффективность суточной дозы Зидовудина менее 720 мг/м^2 (20 мг/кг) или 180 мг/м^2 каждые 6 ч для лечения и профилактики неврологических осложнений ВИЧ-инфекции не установлена. Максимальная доза не должна превышать 200 мг каждые 6 ч.
Для детей в возрасте до 3 мес существующих данных недостаточно для разработки рекомендаций.
Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду.
Установлено, путем специальных исследований, что уровень инфицирования плода уменьшается в 4 раза. Токсического (тератогенного эффекта) не было выявлено, т.к. токсические дозы Зидовудина для различных органов в 50 раз превышают те, что используются для лечения. Эффективны 2 схемы профилактики.
1. Беременным женщинам — по 500 мг/сут (100 мг 5 раз в сутки), начиная с 14 нед беременности до начала родов. Во время родов Зидовудин вводят в/в в дозе 2 мг/кг в течение более 1 ч, затем Зидовудин вводят путем непрерывной в/в инфузии в дозе 1 мг/кг/ч - до тех пор пока не будет пережата пуповина. Новорожденным детям Зидовудин назначают внутрь в форме раствора для приема внутрь в дозе 2 мг/кг массы тела каждые 6 ч. Зидовудин начинают вводить в течение 12 ч после родов и продолжают его прием до 6 недель. Детям, которые не могут принимать препарат внутрь, Зидовудин назначают в форме в/в инфузии в дозе 1.5 мг/кг (в течение не менее 30 мин) каждые 6 ч.
2. Беременным женщинам — по 300 мг 2 раза в сутки с 36 нед до начала родов, а затем — каждые 3 ч до окончания родов.
Профилактика ВИЧ-инфекции у лиц, контактирующих с инфицированным материалом (профессиональное заражение, у пациентов при проведении манипуляций, при травмировании кожных покровов, слизистых, парентеральных введений и т. д.)
Зидовудин назначается по 200 мг 5 раз в день в течение 3-5 дней. Первая доза Зидовудина должна быть принята либо за 2 часа до возможного инфицирования, либо в течение 2 часов после контакта. Если прием препарата происходит существенно позже указанного времени, то время приема Зидовудина увеличивается до 10 дней.
В/в (раствор для инфузий).
Путем медленной инфузии в разведенном виде в течение 1 ч. Раствор Зидовудина вводят только до тех пор, пока больные не смогут принимать препарат внутрь. Не допускается в/м введение.
Правила приготовления раствора для в/в инфузии.
Раствор для в/в инфузии необходимо развести перед введением. Необходимую дозу раствора добавляют в 5% раствор глюкозы для в/в введения и смешивают с ним, чтобы конечная концентрация зидовудина была равной 2 мг/мл или 4 мг/мл. Такие растворы остаются стабильными в течение 48 ч при температуре 5 °C и 25 °C. Разведение следует проводить в условиях полной асептики, непосредственно перед введением; неиспользованную часть раствора во флаконе следует уничтожить. При помутнении раствора его следует вылить.
Взрослым и детям старше 12 лет.
1–2 мг/кг каждые 4 ч. Эта доза при в/в введении Зидовудина обеспечивает такую же экспозицию препарата, как и доза зидовудина 1,5 мг/кг или 3 мг/кг каждые 4 ч (600 или 1200 мг/сут у пациентов массой тела 70 кг) при приеме внутрь. Эффективность более низкой дозы в лечении или профилактике ВИЧ-ассоцированных неврологических осложнений и злокачественных опухолей неизвестна. Как только пациент сможет принимать Зидовудин внутрь, в/в введение следует прекратить.
Детям от 3 мес до 12 лет.
Сведения о применения Зидовудина для в/в инфузии у детей недостаточны. Зидовудин назначали в различных дозах от 80 до 160 мг/м^2 каждые 6 ч (320–640 мг/м^2/сут). Дозы между 240–320 мг/м2 в сутки в 3–4 приема сопоставимы с дозами от 360 мг/м^2 до 480 мг/м^2 в сутки в 3-4 приема при приеме внутрь, однако насколько они эффективны, в настоящее время не установлено.
Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду.
Беременным женщинам, начиная с 14 нед беременности до начала родов рекомендуется назначать Зидовудин внутрь. Во время родов Зидовудин назначается в/в в дозе 2 мг/кг в виде инфузии в течение 1 ч, а затем в виде непрерывной инфузии в дозе 1 мг/кг/ч до тех пор, пока на пуповину не будет наложен зажим.
Новорожденным Зидовудин назначается внутрь, начиная с первых 12 ч после рождения до 6 нед. При невозможности приема внутрь, назначают в/в в дозе 1,5 мг/кг в виде инфузии в течение 30 мин каждые 6 ч.
При тяжелой почечной недостаточности рекомендуется доза 300–400 мг/сут внутрь или 1 мг/кг 3–4 раза в сутки внутривенно. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая корректировка дозы. Гемодиализ и перитонеальный диализ оказывают незначительное влияние на выведение зидовудина, но способствует выведению глюкуронида. Для пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемые дозы составляют 100 мг каждые 6-8 ч.
Изменение в дозировке может потребоваться у пациентов с гематологическими побочными реакциями. Это чаще всего встречается у пациентов, у которых был исходно низкий резерв костного мозга до начала лечения. Если уровень гемоглобина снижается до 7.5-9 г/дл (4.65-5.59 ммоль/л) или число лейкоцитов снижается до 0.75-1.0 х10^9/л, то Зидовудин можно применять в более низкой суточной дозе до тех пор, пока не восстановится функция костного мозга. Восстановление костного мозга может быть ускорено путем короткого (2-3 недели) перерыва в лечение Зидовудином. Если обсуждается вопрос об изменении дозы, то суточная доза может быть, например, уменьшена вдвое, а затем увеличена в зависимости от переносимости исходной. В/в введение Зидовудина следует прекратить при уровне гемоглобина ниже 7.5 г/л или количестве нейтрофилов менее 0.75х10^9/л. Функция костного мозга обычно восстанавливается в течение 2 недель, после чего можно возобновлять терапию в меньшей дозе. Еще через 2-4 недели доза может быть постепенно увеличена, в зависимости от толерантности пациента к первоначальной дозе (хотя сведения о в/в применении Зидовудина в течение 2 недель ограничены).
При нарушениях функции печени может потребоваться коррекция дозы, однако существующие данные недостаточны для разработки рекомендаций по дозированию. Ограниченный опыт применения зидовудина у пациентов с циррозом печени свидетельствует о возможной кумуляции препарата вследствие снижения образования глюкуронида. Если мониторирование уровня зидовудина в плазме невозможно, рекомендуется обращать внимание на признаки непереносимости препарата и при необходимости корректировать дозу и/или увеличивать интервал между приемом доз.
Специальные исследования по применению Зидовудина у пациентов старше 65 лет не проводились. Однако, учитывая возможные возрастные изменения, такие как снижение функции почек и изменение гематологических показателей, рекомендуется тщательно контролировать состояние пациента до назначения и во время лечения зидовудином.
Передозировка:
Симптомы: быстрая утомляемость, головная боль, тошнота, рвота, гематологические нарушения. Описан случай, когда после приема неустановленной дозы зидовудина концентрации препарата в крови в 16 раз превышали терапевтические, однако симптомов острой передозировки выявлено не было.
Лечение: рекомендуется контролировать состояние пациента, при необходимости проводят симптоматическую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении зидовудина, но ускоряют элиминацию глюкуронового метаболита.
Противопоказания:
# индивидуальная непереносимость (в т.ч. гиперчувствительность в анамнезе) зидовудина;
# нейтропения (число нейтрофилов менее 0.75х10^9/л);
# гипохромная анемия (уровень гемоглобина ниже 7.5 г/дл или 4,65 ммоль/л);
# миопатия;
# гепатомегалия с жировой дистрофией.
С осторожностью: угнетение костномозгового кроветворения, дефицит витамина B12 и фолиевой кислоты, печеночная недостаточность.
Применение в период беременност и лактации:
Назначение Зидовудина для приема внутрь женщинам во время беременности (от срока 14 недель) и их детям в период новорожденности значительно снижает риск трансплацентарной передачи ВИЧ. Однако, несмотря на проводимую терапию, в ряде случаев может произойти передача вируса плоду через плаценту. Отдаленные последствия терапии зидовудином у детей во время внутриутробного развития и в период новорожденности неизвестны. Результаты исследований у животных не позволяют полностью исключить вероятность канцерогенного эффекта зидовудина у человека. Значимость этих исследований для инфицированных и неинфицированных детей, принимающих зидовудин неизвестна. Беременные женщины, которым планируется терапия зидовудином, должны быть информированы об этих данных. Опыт применения Зидовудина в виде в/в инфузий при беременности ограничен. Поэтому применять препарат следует только при наличии четких показаний, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Зидовудин выделяется с грудным молоком, поэтому не рекомендуется применение Зидовудина в период грудного вскармливания.
Побочное действие:
Профиль побочных реакций сходен у взрослых и детей. К наиболее тяжелым побочным эффектам относятся анемия (чаще возникает после первых 6 недель терапии, но иногда отмечается раньше), нейтропения (чаще возникает после первых 4 недель терапии, но иногда отмечается раньше) и лейкопения (обычно является вторичной по отношению к нейтропении). Эти побочные эффекты чаще развиваются при назначении высоких доз Зидовудина (1.2-1.5 г/сут) и у пациентов со сниженным резервом костного мозга, особенно у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, прежде всего у пациентов с количеством клеток CD4+ менее 100 в 1 мм^3. При появлении этих побочных реакций необходимо снизить дозу зидовудина или отменить его. При анемии в ряде случаев может потребоваться проведение гемотрансфузии. Частота нейтропении была выше у пациентов, у которых до начала терапии зидовудином были снижены количество нейтрофилов, уровень гемоглобина и концентрация витамина B12 в сыворотке крови.
Ниже перечислены побочные эффекты, которые могут наблюдаться при терапии зидовудином. Следует иметь в виду, что эти симптомы могут быть проявлением самого заболевания или следствием комбинированной терапии ВИЧ-инфекции. Поэтому трудно установить связь этих симптомов и терапии зидовудином, особенно при запущенной ВИЧ-инфекции. В случае развития побочных эффектов возможно снижение дозы зидовудина или отмена препарата. В плацебо-контролируемых и открытых исследованиях было показано, что частота появления тошноты и других часто наблюдаемых побочных эффектов существенно снижается в течение первых нескольких недель терапии зидовудином.
Со стороны системы кроветворения и сердечно-сосудистой системы: миелосупрессия, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазией костного мозга, апластическая анемия, кардиомиопатия.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота диспепсия, анорексия, извращение вкуса, боли в животе, диарея, метеоризм, пигментация слизистой оболочки полости рта, гепатомегалия, жировая дистрофия печени, повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз, панкреатит.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, бессонница, сонливость, слабость, вялость, снижение умственной работоспособности, чувство тревоги, депрессия, судороги.
Со стороны респираторной системы: одышка, кашель.
Со стороны мочевыделительной системы: учащение мочеиспускания.
Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксемии и анорексии, гинекомастия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, миопатия.
Аллергические и дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, пигментация ногтей и кожи, повышенное потоотделение.
Прочие: недомогание, лихорадка, болевой синдром различной локализации, астения, озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.
В плацебо-контролируемых исследованиях по изучению профилактики трансплацентарной передачи ВИЧ зидовудин хорошо переносился женщинами во время беременности при назначении его в рекомендуемых дозах. Побочные реакции были сходны в группах, получавших зидовудин и плацебо. Уровень гемоглобина в крови новорожденных, получавших зидовудин, был несколько ниже, чем в контрольной группе, но необходимости в гемотрансфузии не было. Анемия проходила в течение 6 недель после отмены зидовудина. Другие побочные реакции были сходны в группах, получавших зидовудин и плацебо.
Опыт применения Зидовудина для в/в инфузий у взрослых в течение более 2 недель ограничен, хотя имеются данные о пациентах, которые принимали препарат в течение 12 недель. Наиболее частыми побочными эффектами были анемия, нейтропения, лейкопения.
Особые указания и меры предосторожности:
Терапия Зидовудином должна проходить только под наблюдением врача.
Раствор для инфузий нельзя вводить в/м.
С особой осторожностью применяют при почечной и печеночной недостаточности, а также у пожилых больных; в этих случаях рекомендуется коррекция режима дозирования в зависимости от динамики концентрации зидовудина в крови.
В период лечения Зидовудином необходимо систематически проводить исследования функции печени и периферической крови.
У пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать анализы крови не реже 1 раза в 2 нед в течение первых 3 мес терапии, а затем — ежемесячно. В ранней стадии СПИДа (когда костно-мозговое кроветворение еще в пределах нормы) побочные реакции со стороны крови развиваются редко, поэтому анализы крови выполняются реже, 1 раз в 1–3 мес (в зависимости от общего состояния пациента). Лечение следует прекратить, если уровень гемоглобина менее 7.5 г/дл (4,65 ммоль/л) и/или число нейтрофилов менее 0.75 х 10^9/л. После восстановления этих показателей (обычно после 2-недельного перерыва) лечение можно возобновить. У детей при выраженной анемии могут потребоваться гемотрансфузии (несмотря на снижение дозы Зидовудина).
Необходимо производить ежемесячный биохимический контроль (в первые 3 месяца лечения - каждые 2 недели; затем не реже 1 раза в месяц). Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом могут иметь фатальный исход, как при моно-, так и при многокомпонентной терапии Зидовудином. Риск развития этих осложнений возрастает у женщин. Во всех случаях появления клинических или лабораторных признаков молочнокислого ацидоза или токсического поражения печени Зидовудин следует отменить.
В процессе диагностики и лечения следует осуществлять мониторинг иммунного статуса больных.
Необходимо информировать пациента об опасности применения одновременно с Зидовудином препаратов безрецептурного отпуска и о том, что применение Зидовудина не предотвращает заражение ВИЧ через сексуальный контакт или зараженную кровь. Необходимо предпринимать соответствующие меры безопасности.
Зидовудин не излечивает от ВИЧ-инфекции, у пациентов сохраняется риск развития развернутой картины болезни с подавлением иммунитета и возникновением оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований. При СПИДе Зидовудин снижает риск развития оппортунистических инфекций, но не снижает риск развития лимфом. Пациенты с ВИЧ-инфекцией в стадии СПИД, как получающие, так и не получающие лечение, имели одинаковую частоту развития лимфом.
Признаков мутагенного действия при применении Зидовудина не выявлено. Однако зидовудин оказывал слабое мутагенное действие на модели клеток лимфомы у мышей и дал положительный результат в тесте трансформации клеток in vitro. При применении зидовудина внутрь в трех различных дозах у отдельных групп экспериментальных животных наблюдались отдельные случаи развития сквамозно-клеточных карцином и папиллом. Однако возможность прогнозирования эффектов у человека на основании исследования канцерогенности у экспериментальных животных неопределенна, поэтому клиническое значение полученных данных неясно.
В исследованиях на экспериментальных животных, получавших зидовудин внутрь в дозах 450 мг/кг/сут и 500 мг/кг/сут соответственно во время основного периода органогенеза, признаков тератогенного действия не выявлено. Однако при назначении зидовудина в дозе 3 г/кг/сут во время органогенеза оказывало выраженное токсическое действие на животное и повышало частоту пороков у плода. Эта доза сопоставима со средней однократной оральной летальной дозой у крыс (3.683 г/кг).
Зидовудин в дозе до 450 мг/кг/сут внутрь не ухудшал репродуктивную функцию у самцов и самок крыс. Нет данных о влиянии Зидовудина на фертильность у женщин. Доказано, что применение Зидовудина в пероральной форме у мужчин не влияет на количество, морфологию или подвижность спермы.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами:
При решении вопроса о возможности управления автомобилем следует учитывать вероятность развития таких побочных реакций, как головокружение, сонливость, заторможенность, судороги.
Лекарственное взаимодействие:
Препараты, метаболизирующиеся в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой (парацетамол, ацетилсалициловая кислота, индометацин, кетопрофен, напроксен, кодеин, морфин, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, изопринозин, сульфаниламиды), могут теоретически конкурировать с зидовудином за метаболизм и снижать его клиренс. Поэтому при одновременном применении повышается риск развития токсического действия зидовудина или взаимодействующих с ним препаратов.
Комбинация Зидовудина с нефротоксическими или миелотоксическими препаратами: дапсоном, пентамидином, пириметамином, амфотерицином, ко-тримоксазолом, флуцитозином, ацикловиром, ганцикловиром, альфа интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином увеличивается риск развития токсического действия и гематологических нарушений. При одновременном назначении зидовудина и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.
Нуклеозидный аналог рибавирин блокирует противовирусную активность зидовудина in vitro, поэтому одновременно применять рибавирин и зидовудин не рекомендуется.
Ламивудин умеренно повышает Cmax зидовудина (на 28%), но не изменяет AUC. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.
Пробенецид увеличивает средний период полувыведения зидовудина и AUC за счет угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.
Комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48±34% (клиническое значение этого изменения не известно).
Зидовудин подавляет внутриклеточное фосфорилирование ставудина.
У некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, одновременно принимающих оба препарата.
Зидовудин увеличивает концентрацию флуконазола.
Лучевая терапия усиливает миелосупрессивное действие зидовудина.
Условия хранения:
Хранить в сухом защищенном от света месте при температуре 6-8°С.
Срок годности указан на упаковке. Не следует употреблять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптеки - отпускается по рецепту.
