N,N,N',N',N",N"-Гексаметил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин

 

C₉H₁₈N₆

 

 

645-05-6

 

Синтетическое 1,3,5-диэтиламинозамещенное производное s-триазина.
Белый кристаллический порошок, практически нерастворим в воде и пропиленгликоле, хорошо растворим в хлороформе, этилацетате и N,N-диметилацетамиде; растворимость увеличивается в кислой среде.

 

Образует ковалентные связи с макромолекулами, в т.ч. РНК и ДНК, препятствует включению в ДНК тимидина. Нарушает жизнедеятельность и блокирует митоз опухолевых клеток, замедляет рост и развитие опухоли. Эффективен в отношении рака яичников, устойчивого к алкилирующим и содержащим платину препаратам.
Быстро и достаточно полно всасывается из ЖКТ. C_max достигается через 0,5–3 ч. Связывание с белками крови составляет 94%. Легко проходит гистогематические барьеры, проникает в органы и ткани с высоким содержанием липидов (головной мозг, подкожная жировая клетчатка, сальник). Интенсивно деметилируется в печени до пентаметилмеламина и тетраметилмеламина. Выводится почками в течение 24 ч в виде метаболитов (99%). T_1/2 в фазе выведения — 4,7–10,2 ч. Снижение функции почек (в т.ч. в пожилом возрасте) и печени, одновременный прием нефротоксических препаратов (цисплатин и др.) могут оказывать влияние на клиренс.
При длительном применении возможно развитие вторичных злокачественных опухолей. Оказывает мутагенное действие на штамм ТА100 Salmonella typhimurium. Проявляет эмбриотоксические и тератогенные свойства при введении кроликам и крысам в дозах, в 2–10 раз превышающих рекомендуемые для человека. У самцов крыс вызывает угнетение сперматогенеза, атрофию семенников и снижение фертильности.

Показана эффективность при лечении мелкоклеточного рака легких (моно- или комбинированная терапия).

 

Рак яичников, устойчивый к терапии цисплатином и/или алкилирующими препаратами, либо рецидивирующий после нее.

 

Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

 

Миелодепрессия; инфекции, в т.ч. ветряная оспа, герпес зостер; тяжелые нарушения функции печени и почек; выраженные проявления нейротоксичности, в т.ч. обусловленной цисплатином; наличие костных метастазов; предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия.

 

 На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Категория действия на плод по FDA — D.

 

 лейкопения, тромбоцитопения, анемия, кровоточивость, кровотечения, в т.ч. скрытые.
 

 потеря аппетита, тошнота, рвота, стоматит, язвы в полости рта и на губах, боль в животе, диарея, нарушение функции печени (токсический гепатит).

нейротоксичность — слабость, головокружение, головная боль, изменение настроения, беспокойство, тревога, депрессия, спутанность сознания, нарушение координации движений, судорожные припадки; периферическая нейропатия (снижение чувствительности, ощущение онемения и покалывания в конечностях).

нарушение функции почек, болезненное и затрудненное мочеиспускание, аменорея, азооспермия.
Прочие: гриппоподобный синдром, лихорадка, развитие инфекций, алопеция, повышение уровня ЩФ, азота мочевины, креатинина, аллергические реакции (кожные высыпания, зуд).

 

Одновременное назначение ингибиторов МАО (фуразолидон, прокарбазин, селегилин и др.) может вызвать ортостатическую гипотензию. Циметидин усиливает токсичность (угнетает метаболизм). Миелотоксичные препараты, в т.ч. другие противоопухолевые средства и лучевая терапия потенцируют (взаимно) угнетение кроветворения. НПВС повышают риск кровотечений. Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами, при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации (иммунодепрессивное действие).

 

возможно усиление нейро-, миело- и гастроинтестинальной токсичности.

 снижение дозы или отмена препарата; симптоматическая терапия (противорвотные средства, пиридоксин и др.).

 

Внутрь, после еды, ежедневно в течение 14 или 21 дня подряд в 28-дневном цикле в дозе 260 мг/м²/сут за 4 приема (после еды и на ночь). Перерыв между курсами — 7–14 дней. При тошноте и рвоте, не устраняемых симптоматическими средствами, появлении лейкопении (число лейкоцитов менее 2,0·10⁹/л или гранулоцитов менее 1,0·10⁹/л) и тромбоцитопении (число тромбоцитов до 75·10⁹/л), прогрессировании нейротоксической симптоматики лечение временно (на 14 дней или больше) прекращают и возобновляют в дозе 200 мг/м²/сут.

 

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Должны быть предусмотрены адекватные меры и средства для диагностики и лечения возможных осложнений. До начала лечения и регулярно во время его проведения необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, числа тромбоцитов и лейкоцитов (число лейкоцитов и тромбоцитов максимально снижается через 6–8 нед), неврологическое обследование. При появлении озноба, лихорадки, кашля или охриплости голоса, боли в нижней части спины или боку, нарушении мочеиспускания, кровотечений или кровоизлияний, точечных красных пятен на коже, черного кала, крови в моче или кале необходима немедленная консультация врача. Возникновение тромбоцитопении обусловливает крайнюю осторожность при выполнении инвазивных процедур, ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам рекомендуется очень аккуратно бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить профилактику запора, избегать падений и др. повреждений, при которых возможны кровоизлияния и травмы, исключить прием алкоголя и аспирина, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. На время лечения следует отказаться от вакцинации, а совместно проживающим членам семьи — от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита. Необходимо исключить контакт с инфекционными больными, а также людьми, получавшими вакцину против полиомиелита. Не следует касаться глаз или слизистой оболочки носа, если непосредственно перед этим руки не были тщательно вымыты. В период терапии следует использовать адекватные меры контрацепции.