Ламивудин (Lamivudine)

Ламивудин - противовирусное средство - селективно ингибирует репликацию ВИЧ-1 и ВИЧ-2, высокоактивен против вируса гепатита В (HBV).

Активное-действующее вещество:
Ламивудин / Lamivudine.

Лекарственные формы:
Таблетки.
Раствор для приема внутрь.
Ламивудин

Свойства / Действие:

Ламивудин - противовирусное средство, аналог нуклеозидов.
Проникает в клетки, индуцированные вирусом. В клетках организма (как в инфицированных, так и в неинфицированных) ламивудин метаболизируется в активную форму - ламивудин 5-трифосфат.
Ламивудина трифосфат не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК. Он также является слабым ингибитором a- и b-ДНК-полимераз млекопитающих. Ламивудина трифосфат не оказывает существенного влияния на содержание ДНК в клетках млекопитающих. В исследованиях по определению возможного влияния на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК, у препарата не было выявлено существенных токсических эффектов. Ламивудина трифосфат обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, не включается, как правило, в цепочку митохондриальной ДНК и не ингибирует g-полимеразу митохондриальной ДНК.
Селективно ингибирует репликацию ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro.
Активная форма является слабым ингибитором РНК- и ДНК-зависимой активности обратной транскриптазы ВИЧ. Устойчивые штаммы вируса появляются через 12 нед монотерапии; резистентность обусловлена заменой в 184 положении обратной транскриптазы изолейцина на валин. Активен в отношении клинических штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Обладает более высоким, чем зидовудин, терапевтическим индексом in vitro (слабее, чем зидовудин, угнетает клетки-предшественники костного мозга, а также оказывает менее выраженное цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии).
Высокоактивен против вируса гепатита В (HBV).
Ингибирует репликацию вируса гепатита В, препятствуя проявлению активности обратной транскриптазы. Ламивудина трифосфат является субстратом для ДНК-полимеразы HBV. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК. В клинических исследованиях установлено, что ламивудин обладает выраженной противовирусной активностью in vivo и быстро подавляет репликацию HBV после начала лечения. Если во время лечения у пациентов не происходит сероконверсия HBeAg-->анти НВе, то через 2-6 мес после прекращения терапии ламивудином возобновляется репликация HBV и повышается содержание вирусной ДНК и аминотрансфераз до уровней, отмечавшихся до начала лечения. Обнаружены субпопуляции HBV со сниженной чувствительностью к ламивудину in vitro (YMDD штаммы). Несмотря на появление YMDD штаммов HBV пациенты, принимавшие ламивудин в течение одного года, имели значительно более низкое содержание ДНК HBV и активность АЛТ в плазме и лучшую гистологическую картину по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Через 2 года лечения ламивудином у пациентов с YMDD штаммами HBV концентрации ДНК HBV и активность АЛТ в плазме оставались на более низком уровне, чем до начала лечения. Профиль безопасности ламивудина был сходным у пациентов, имевших и не имевших YMDD штаммы HBV. YMDD штаммы HBV, по-видимому, обладают меньшей способностью к репликации in vitro и in vivo и поэтому могут быть менее вируленты, чем дикий штамм HBV.

Фармакокинетика:

Всасывание:

После приема внутрь ламивудин хорошо и быстро абсорбируется из ЖКТ. Абсолютная биодоступность у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%, у детей - 60-68%. Cmax в сыворотке крови достигается приблизительно через 1 ч. Прием ламивудина вместе с пищей приводит к увеличению времени достижения Cmax и снижению ее величины (до 47 %). Однако прием пищи не влиял на общую степень абсорбции ламивудина (рассчитанную на основании AUC), поэтому ламивудин можно принимать независимо от приема пищи.

Связь с белками плазмы - 35%; на поверхности эритроцитов адсорбируется до 57% дозы. Объем распределения - 1.3 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.
Согласно ограниченным данным, ламивудин проникает в ЦНС и в спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после приема внутрь соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке составляло приблизительно 12%. У детей концентрация в СМЖ составляет 10-17% соответствующей нестабильной концентрации в сыворотке крови.

 
Метаболизм:

Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин биотрансформируется до ламивудина трифосфата, который является активной формой препарата. В незначительной степени (5-10%) метаболизируется в печени. In vitro период полураспада ламивудина трифосфата в гепатоцитах составляет 17-19 ч.

Системный клиренс - 0.32 л/кг/ч; Т1/2 - 5-7 ч. Выведение - почками - 70% в неизмененном виде (путем секреции в канальцах), печенью - 10%. У детей от 3 мес до 12 лет концентрации в плазме ниже, чем у взрослых, при использовании соответствующих доз, что связано с более низкой биодоступностью - 65% и повышенным клиренсом - 0.52 л/кг/ч. У новорожденных детей в возрасте 1 недели системный клиренс при приеме внутрь снижен, по сравнению с детьми от 3 мес до 12 лет.

При выраженных нарушениях функции почек выведение ламивудина замедляется. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу ламивудина необходимо снижать.
Исследование у пациентов с печеночной недостаточностью (не инфицированных ВИЧ и HBV), продемонстрировало хорошую переносимость ламивудина такими пациентами и не выявило изменений лабораторных показателей и профиля побочных эффектов. Нарушения функции печени не влияли на фармакокинетику ламивудина. Немногочисленные данные по исследованию у пациентов, перенесших трансплантацию печени, свидетельствуют, что нарушение функции печени не оказывает значительного влияния на фармакокинетику ламивудина, если только не сочетается с почечной недостаточностью. У пожилых пациентов возрастное снижение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетику ламивудина, если только клиренс креатинина не снижается менее 50 мл/мин. У женщин на поздних сроках беременности фармакокинетика ламивудина после приема внутрь была сходна с таковой у небеременных женщин.

Показания:

# прогрессирующая ВИЧ-инфекция (для раствора для внутреннего применения 10 мг/мл и таблеток 150 мг);
# хронический вирусный гепатит В (ХВГ В) на фоне репликации вируса (для раствора для внутреннего применения 5 мг/мл и таблеток 100 мг).

Способ применения и дозы:

Ламивудин принимают независимо от приема пищи.
При ВИЧ-инфекции:
Назначается только в комбинации с зидовудином.
Внутрь, взрослым и подросткам (12 лет и старше) - 150 - 250 мг 2 раза в сутки в комбинации с зидовудином (600 мг/сут в 2 или 3 приема).
При массе тела менее 50 кг - 2 мг/кг 2 раза в сутки.
Детям от 3 мес до 12 лет - 4 мг/кг 2 раза в сутки, максимальная суточная доза - 300 мг (30 мл), в комбинации с зидовудином (360-720 мг/куб.м/сут в несколько приемов; максимальная доза зидовудина - 800 мг/сут).
Новорожденным детям в возрасте 1 нед - 2 мг/кг 2 раза в сутки.
При почечной недостаточности (КК больше 50 мл/мин) начальная доза - 150 мг, поддерживающая - по 150 мг 2 раза в сутки, при КК 50-30 мл/мин первая доза - 150 мг, поддерживающая - 150 мг/сут (в 1 прием), при КК 30-15 мл/мин первая доза -150 мг, проведение дальнейшего курса терапии не рекомендуют.
У детей от 3 мес до 12 лет с нарушением функции почек дозу рассчитывают по схеме: при КК 30-50 мл/мин начальная доза - 4 мг/кг, поддерживающая - 4 мг/кг 1 раз в сутки; при КК 15-30 мл/мин первая доза - 4 мг/кг, поддерживающая - 2.6 мг/кг 1 раз в сутки; при КК 5-15 мл/мин первая доза - 4 мг/кг, поддерживающая - 1.3 мг/кг 1 раз в сутки; при КК менее 5 мл/мин первая доза - 1.3 мг/кг, поддерживающая - 0.7 мг/кг 1 раз в сутки.

Взрослым и подросткам (16 лет и старше) – внутрь, независимо от приема пищи, по 100 мг 1 раз в сутки.
Прекращение терапии ламивудином возможно у пациентов с нормальными показателями иммунитета после достижения сероконверсии HBeAg-->анти НВе и/или HВsAg-->анти HBs. В настоящее время имеются ограниченные данные о поддержании сероконверсии в течение длительного времени после прекращения терапии ламивудином.
У пациентов с нарушениями функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести концентрации ламивудина в сыворотке возрастают из-за снижения его почечного клиренса. Поэтому пациентам с КК менее 50 мл/мин дозу препарата рекомендуется снижать.
Клиренс креатинина (мл/мин) Начальная доза раствора для приема внутрь Поддерживающая доза
от 30 до <50 20 мл (100 мг) 10 мл (50 мг)
от 15 до <30 20 мл (100 мг) 5 мл (25 мг)
от 5 до <15 7 мл (35 мг) 3 мл (15 мг)
<5 7 мл (35 мг) 2 мл (10 мг)

Если требуется назначение дозы менее 100 мг, показано применение ламивудина в виде раствора для приема внутрь.
Данные о пациентах, находящихся на гемодиализе (сеансы диализа 2-3 раза в неделю продолжительностью не менее 4 ч), показывают, что после первоначального снижения дозы в соответствии с КК, в дальнейшем на протяжении всего периода гемодиализа дополнительной коррекции дозы не требуется.

Пациентам с нарушениями функции печени (в т.ч. с терминальной стадией печеночной недостаточности), не требуется коррекции дозы ламивудина, если только она не сопровождается почечной недостаточностью.
При лечении пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и HBV, которые получают или будут получать лечение ламивудином или комбивиром (ламивудин / зидовудин), необходимо поддерживать дозу ламивудина, назначенную для лечения ВИЧ-инфекции (обычно по 150 мг 2 раза/сут).

Передозировка:

Специфических симптомов передозировки ламивудина выявлено не было.
Симптомы: усиление проявлений описанных побочных действий.
Лечение: симптоматическое, промывание желудка, назначение активированного угля, форсированный диурез, следует контролировать состояние пациента. Для выведения ламивудина возможно применение непрерывного гемодиализа, однако специальных исследований не проводилось.
В экспериментальных исследованиях введение очень высоких доз ламивудина не оказывало токсического действия на органы. Существуют ограниченные данные о последствиях приема высоких доз ламивудина у людей. Летальных исходов не отмечалось, состояние всех пациентов нормализовалось.

Противопоказания:

# повышенная чувствительность к ламивудину и другим компонентам препарата;
# с осторожностью - почечная недостаточность, панкреатит (в т.ч. в анамнезе), периферическая нейропатия (в т.ч. в анамнезе); беременность, период лактации;
# грудной возраст до 3 мес (данные об эффективности и безопасности отсутствуют).

Применение в период беременности и лактации:

Применение ламивудина при беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Существуют ограниченные данные по безопасности применения ламивудина при беременности. Исследования показали, что ламивудин проникает через плаценту. Концентрации ламивудина в плазме крови новорожденных в момент рождения были такими же, как в плазме крови матери и пуповинной крови.
Если беременность наступила во время лечения ламивудином, то следует иметь в виду, что после отмены препарата может развиться обострение ХВГ В.
В экспериментальных исследованиях на кроликах установлен возможный риск самопроизвольного аборта на ранних сроках беременности.
В настоящее время нет информации о влиянии приема ламивудина на трансплацентарную передачу HBV.
Рекомендуется проводить стандартную процедуру иммунизации новорожденных против гепатита В.
При приеме внутрь препарата в период лактации концентрации ламивудина в грудном молоке были сходны с концентрациями его в плазме (1-8 мкг/мл).
Результаты экспериментальных исследований позволяют предположить, что содержащийся в грудном молоке ламивудин не оказывает токсического действия на детей, находящихся на грудном вскармливании.

Побочное действие:

Со стороны пищеварительной системы:
Дискомфорт и боли в животе, тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, панкреатит, нарушение функциональных показателей печени.
Частота изменений лабораторных показателей у пациентов с ХВГ В была сходной при применении ламивудина и плацебо; исключение составило более частое повышение уровня АЛТ после завершения терапии ламивудином.
У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированную терапию аналогами нуклеозидов, отмечались случаи молочнокислого ацидоза, который обычно сопровождался выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени. Имеются отдельные сообщения о таких же побочных эффектах у пациентов с ХВГ В и печеночной недостаточностью; однако нет данных, подтверждающих связь этих осложнений с ламивудином.

Общее недомогание, быстрая утомляемость, головная боль, головокружение, слабость, бессонница. У пациентов с ВИЧ-инфекцией наблюдались случаи развития панкреатита и периферической невропатии (или парестезии), однако связь этих осложнений с терапией ламивудином не доказана.
Со стороны дыхательной системы:
Инфекции дыхательных путей, кашель, гриппоподобный синдром.
Со стороны системы крови:
Нейтропения, анемия.

 
Прочие:

 
Кожная сыпь, аллергические реакции, алопеция, миалгия, артралгия, лихорадка, потливость.
Не было выявлено значительного различия в частоте этих осложнений в группах пациентов с ХВГ В, принимавших ламивудин и плацебо. Клинические исследования показали, что пациенты с ХВГ В хорошо переносят ламивудин. Частота побочных эффектов при применении ламивудина была сходной с таковой при приеме плацебо.

Особые указания и меры предосторожности:

Во время лечения ламивудином состояние пациентов должен регулярно контролировать врач.
Во время лечения проводят контроль картины периферической крови: 1 раз в 2 нед в течение первых 3 мес терапии, затем - 1 раз в месяц. Гематологические изменения появляются через 4-6 нед от начала терапии: анемия и нейтропения чаще развиваются у пациентов, получающих большие дозы, с запущенной ВИЧ-инфекцией (при сниженном резерве костного мозга до начала терапии), нейтропенией, анемией, дефицитом витамина В12. При снижении содержания Hb более, чем на 25%, или уменьшении числа нейтрофилов более, чем на 50% по сравнению с исходным - контроль анализов крови проводят чаще.
В период лечения необходимо контролировать уровень АЛТ, АСТ, амилазы, липазы, ТГ в сыворотке крови. У больных с нарушением функции почек необходим мониторинг показателей уровня азота мочевины, креатинина в сыворотке крови.
У больных на фоне терапии могут развиться оппортунистические инфекции и др. осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под наблюдением врачей.
Антиретровирусная терапия не предотвращает передачу ВИЧ при половом контакте и через инфицированную кровь.
При возникновении устойчивости к ламивудину у зидовудин-устойчивых штаммов вируса может вновь появиться чувствительность к зидовудину.
Пациентам с печеночной недостаточностью, вызванной ХВГ В, ламивудин назначали до, во время и после трансплантации печени для подавления репликации HBV.
Пациентов необходимо предупредить, что лечение не снижает риск передачи вирусного гепатита В др. людям, поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.
В настоящее время нет достаточно убедительных данных об эффективности повторного лечения препаратом ламивудин тех пациентов, у которых после прекращения курса терапии возникло обострение ХВГ В.
В настоящее время нет клинических данных по эффективности и безопасности применения ламивудина у пациентов с коинфекцией/суперинфекцией D-вирусом.
Пациенты с сахарным диабетом должны учитывать, что каждая доза раствора для приема внутрь 5 мг/мл (100 мг = 20 мл) содержит 4 г сахарозы.
После прекращения лечения ламивудином рекомендуется наблюдать за общим состоянием пациента, а также контролировать показатели функциональных печеночных проб (уровни АЛТ и билирубина) на протяжении не менее 4 мес для выявления признаков возможного обострения ХВГ В.
В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, хотя исходя из фармакологических свойств ламивудина значительное влияние маловероятно.

Лекарственное взаимодействие:

Вероятность фармакокинетического взаимодействия с другими препаратами невысока, поскольку ламивудин практически не биотрансформируется, в незначительной степени связывается с белками плазмы и почти полностью выводится почками в неизмененном виде.
Отмечается синергизм с другими лекарственными препаратами, применяемыми против ВИЧ (особенно зидовудина), в отношении репликации ВИЧ в культуре клеток. Увеличивает длительность действия зидовудина на 13%, Cmax - на 28%; зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина. Применение в сочетании с ретровиром замедляет появление зидовудин-устойчивых штаммов у больных, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.
Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с препаратами, основным механизмом выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспорта органических катионов. Одновременное применение триметоприма / сульфаметоксазола (160 мг/800 мг) повышает концентрации ламивудина в плазме крови приблизительно на 40 %. Ламивудин не изменяет фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Поэтому при одновременном приеме ламивудина с триметопримом / сульфаметоксазолом при отсутствии почечной недостаточности нет необходимости в снижении дозы ламивудина.
Другие препараты (ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином.
Одновременный прием диданозина, пентамидина, сульфаниламидов, зальцитабина, этанола - повышает риск развития панкреатита.
Диафенилсульфон, диданозин, изониазид, ставудин, зальцитабин - повышают риск развития периферической нейропатии.
Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия ламивудина с альфа-интерфероном при одновременном применении этих препаратов.
У пациентов, одновременно получавших ламивудин и иммунодепрессанты (например циклоспорин А), клинически значимые неблагоприятные взаимодействия не отмечались; однако специальные исследования не проводились.

Условия и сроки хранения:

Таблетки следует хранить при температуре не выше 30°C.
Раствор для приема внутрь следует хранить при температуре не выше 25°C. После вскрытия флакона раствор можно использовать в течение 1 мес.
Условия отпуска из аптеки - по рецепту.